Những điều cần biết về tổn thương gan do thuốc

Tổn thương gan do thuốc luôn là một trong những vấn đề được các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng quan tâm mỗi khi theo dõi điều trị một bệnh nhân cụ thể. Bài viết sau đây của TS. Y khoa Rowen K. Zetterman được đăng trên Medscape là một trong số ít những bài viết tổng quan về vấn đề này với những cập nhật mới trong phác đồ chuẩn đoán và điều trị theo Hội Tiêu hóa Hoa Kỳ. Bản dịch sau đây được thực hiện GeekyMedicine.

Thuốc và gan

Gan là bộ phận chính giúp chuyển hóa thuốc của cơ thể, do đó sẽ không ngạc nhiên khi tổn thương gan do thuốc (drug-induced liver injury  - DILI) xảy ra. Tuy nhiên, do mức độ phổ biến của việc dùng thuốc trong xã hội hiện đại, DILI vẫn xảy ra ở một số lượng nhỏ bệnh nhân - xấp xỉ 1 trong 10.000 đến 19 trong 100.000 người. Kháng sinh là nguyên nhân thường gặp của DILI ở mọi độ tuổi và là thuốc thường gặp nhất liên quan đến tổn thương gan ở trẻ. Acetaminophen là nguyên nhân chủ yếu gây ra tổn thương gan cấp ở người lớn.

Hội Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology - ACG) gần đây công bố phác đồ chuẩn đoán và kiểm soát DILI. Phác đồ chỉ ra tầm quan trọng của một tiểu sự tỉ mỉ của bệnh nhân trong khía cạnh sử dụng thuốc hoặc dược liệu ở những người xuất hiện bệnh gan gần đây và nhu cầu cân nhắc các nguyên nhân do thuốc xuất hiện khi xảy ra viêm gan siêu vi cấp hay bệnh gan mạn ở những nhóm khác.

Thảo dược cũng được dùng phổ biến ở Hoa Kỳ. Có những khó khăn khi xác định đó là nguyên nhân gây tổn thương gan do thiếu tính đồng nhất, sự hiện diện của tạp chất hay các thành phần khác khi chế biến thảo dược. Nếu tiền sử dùng thảo dược xác định ở bệnh nhân có bệnh gan thì việc sử dụng này cần được dừng lại. Nhiều bài tổng quan tốt về bào chế thảo dược và tổn thương gan đã được công bố.Nhiều nghiên cứu trước khi ra thị trường của những thuốc mới không xác định đúng nguy cơ độc gan vì trong thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân thường được chọn lựa kỹ hoặc loại trừ những người sử dụng đồ uống có cồn hoặc đang có bệnh gan hay các rối loạn mạn khác.

Giám sát sau khi đưa ra thị trường của những thuốc mới cũng quan trọng. Nhiều yếu tố cá nhân hiện diện ở những người dùng thuốc mới có thể đưa đến việc xác định độc tính gan hoặc thậm chí là rút khỏi thị trường.

Sinh lý bệnh

Bệnh sinh của DILI chưa được hiểu một cách đầy đủ. Mối liên hệ có thể có bao gồm độc tính gan nội tại hay trực tiếp, tổn thương gan từ việc kích hoạt cơ chế miễn dịch hay suy giảm chức năng ty thể do thuốc. Các yếu tố cá thể, di truyền và môi trường cũng góp phần gây ra tổn thương gan do thuốc. Hơn nữa, bệnh nhân thường dùng hơn một loại thuốc và đó có thể cùng kết hợp làm tổn thương gan tiến triển.Một vài thuốc là chất độc trực tiếp đối với gan, một số khác tạo ra phản ứng đặc ứng gây tổn thương gan. Phần lớn DILI là đặc ứng và gần như phụ thuộc liều, thời gian sử dụng thuốc, đường dùng thuốc. Acetaminophen là một chất độc gan nội tại khi dùng đủ liều. Thuốc này phổ biến trong việc gây độc gan trực tiếp và nó cũng là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra suy gan cấp ở Mỹ và Anh.Nói chung, nguy cơ DILI liên quan đến nhóm thuốc, lượng thuốc sử dụng; tuổi và giới tính của bệnh nhân; cũng như các yếu tố hiện thời như đái tháo đường, sử dụng rượu quá mức và việc sử dụng các thuốc khác. Những thuốc  được dùng với liều cao hơn sẽ dễ gây tổn thương gan hơn, đặc biệt các thuốc cần chuyển hóa nhiều ở gan.Bệnh nhân có tuổi càng cao càng có nguy cơ cao xảy ra DILI, mặc dù trẻ em có nguy cơ cao hơn đối với các thuốc như kháng sinh. Phụ nữ có nguy cơ cao đối với các thuốc gây biểu hiện giống viêm gan cấp và phụ nữ mang thai có nguy cơ độc gan đối với tetracyline.

Yếu tố di truyền cũng ảnh hường đến chuyển hóa thuốc và có thể gây ra độc tính gan nặng hơn: chẳng hạn, isoniazid ở người da đen và người gốc Tây Ban Nha hay Bồ Đào Nha. Phân nhóm HLA (Human leukocyte antigen) cũng liên quan đến độc tính gan, có bằng chứng cho thấy tổn thương gan tiến triển ở những người có HLA-B*5701 khi sử dụng flucloxacillin. Sử dụng rượu và thiếu ăn cũng góp phần ảnh hưởng đến độc tính gan do thuốc.

Vai trò của các yếu tố môi trường trong DILI không rõ ràng. Xơ gan cơ bản không tăng một cách điển hình độc tính của các thuốc đặc ứng.

Thuốc có thể gây ra nhiều biểu hiện của bệnh gan, bao gồm tổn thương tế bào gan (viêm gan cấp, hoại thử tế bào gan ồ ạt và bệnh giống viêm gan do tự miễn), ứ mật (ứ mật thuần túy, ứ mật và viêm gan, ứ mật có tổn thương ống dẫn mật và hội chứng tiêu ống dẫn mật), gan nhiễm mỡ, ban xuất huyết, u gan (ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư ống dẫn mật, ung thư mạch máu)

Biểu hiện lâm sàng của các tổn thương gan do thuốc

DILI rất khó để chuẩn đoán và cần phải loại trừ những bệnh gan cấp và mạn tính.

Điều quan trọng nhất khi bệnh nhân có xét nghiệm gan bất thường và đang dùng các thuốc hay chế phẩm thảo dược thì phải cân nhắc đến DILI. Việc xem xét tiền sử và khám thực thể có thể liên kết thời gian sử dụng thuốc với sự khởi đầu của bệnh gan. Tổn thương gan do thuốc thường xảy ra trong khoảng 6 tháng kể từ khi bắt đầu dùng thuốc và thường là trong 1-4 tuần đầu tiên.Những yếu tố nguy cơ khác của DILI (tuổi già, dùng thuốc đồng thời, uống rượu, tái phơi nhiễm với một thuốc đa dùng trước đó) nên được xác định và những triệu chứng, dấu hiệu của các dạng tổn thương gan mạn nên được tìm kiếm.

Nói chung, triệu chứng của DILI không chuyên biệt, bao gồm buồn nôn, nôn, ngứa, không thoải mái, khó chịu vùng bụng trên-phải, chán ăn. Những dấu hiệu như trầy da, sốt, tăng bạch cầu ái toan, phát ban hay bệnh huyết thanh đều có thể là chỉ dấu của bệnh gan cũng như vàng da, nước tiểu sậm, phân nhạt màu. Vấn đề xảy ra đồng thời với việc dùng thuốc, phát ban, tăng bạch cầu ái toan, sốt và tổn thương gan thường tăng nghi vấn về tổn thương gan tự miễn. Tự kháng thể (autoantibody) bao gồm kháng  thể kháng nhân và cơ trơn có thể hiện diện.

Nếu sau khi đánh giá cẩn thận, cũng chưa thể chuẩn đoán DILI rõ ràng thì phác đồ ACG đề nghị tham khảo ý kiến chuyên gia.

Xét nghiệm

Xét nghiệm gan nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân nghi ngờ DILI.

Tính tỉ số alanine aminotransferase (ALT)/ALT giới hạn bình thường trên (ULN) chia cho alkaline phosphatase (AP)/AP ULN có thể giúp phân biệt tổn thương tế bào hay gan ứ mật. Bình thường tỉ số này ≥ 5 trong tổn thương tế bào gan và < 2 trong tổn thương gan ứ mật và giữa 2 và 5 trong tổn thương hỗn hợp.

$latex R = \frac{ALT_{level} \div ALT_{ULN}}{AP_{level} \div AP_{ULN}}&s=4$  Hình. Tính tỉ số ALT và AP để xác định loại tổn thương gan do thuốc. ALT = alanine aminotransferase; AP = alkaline phosphatase; R = tỉ số; ULN = giới hạn bình thường trên.

Trong tồn thương tế bào gan cấp, aminotransferases thường vừa phải, mặc dù thường tăng hơn 2 lần. Tỉ số aspartate aminotransferase (AST) và ALT gần tới 1 với ALT thường cao hơn AST. Nếu AST/ALT ≥ 2 thì nên xem xét viêm gan cấp do rượu hay bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. AP tăng ít hoặc không tăng thường gặp ở DILI cấp. Nồng độ aminotransferase rất cao khi tổn thương tế bào gan nghiêm trọng chẳng hạn khi quá liều acetaminophen.

Chuẩn đoán phân biệt tổn thương tế bào gan cấp do thuốc bao gồm viêm gan siêu vi cấp, viêm gan tự miễn, hội chứng Budd-Chiari cấp, bệnh Wilson và tổn thương gan cục bộ.

Tồn thương gan ứ mật do thuốc có liên quan đến việc tăng đáng kể AP và tăng ít hoặc trung bình aminotransferase. Vàng da có thể xuất hiện. Chuẩn đoán phân biệt DILI ứ mật bao gồm xơ gan do ứ mật nguyên phát (primary biliary cirrhosis - PBC), bệnh thay thế gan do u hạt hay ung thư, tắc mật trong gan hay tổn thương ống dẫn mật ngoài gan do bệnh ống dẫn mật như xơ viêm ống dẫn mật, u, sỏi, hẹp ống dẫn mật.

Phác đồ ACG khuyến cao nên siêu âm gan và ống mật ở tất cả các bệnh nhân nghi ngờ tắc mật do thuốc, cùng với chuẩn độ kháng thể kháng ti thể nếu siêu âm không chỉ ra bất thường ống dẫn mật hay chụp X quang đường mật nếu nghi ngờ sỏi mật, xơ viêm ống dẫn mật hay u gan mật

Tái phát viêm gan siêu vi B có thể gây ra viêm gan siêu vi cấp sau khi dùng corticosteroid hay các tác nhân ức chế miễn dịch khác. Xét nghiệm HBV nên được xem xét ở tất cả bệnh nhân có yếu tố nguy cơ mang viêm gan B trước khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch.

Mặc dù viêm gan E cấp có thể được cân nhắc ở bệnh nhân  có tổn thương thế bào gan hoặc hỗn hợp nhưng ở Hoa Kỳ chỉ có 3% trong số người nghi ngờ DILI là dương tinh với viêm gan siêu vi E và lộ trình xét nghiệm ở bệnh nhân nghi ngờ DILI không được khuyến cáo.

Kháng thể không chuyên biệt cơ quan (kháng thể kháng nhân và cơ trơn) có thể tăng ở bệnh nhân có DILI nhưng thường hiện diện ở lượng thấp, sơ với lượng cao thấy ở bệnh nhân viêm gan tự miễn tự phát. Với DILI cấp do tổn thương  tế bào gan hay ứ mật, bệnh đông máu kèm theo tăng INR (international normalized ratio) có thể gây ra cả tổn thương tế bào gan và không hấp thu vitamin K.

Mô học của tổn thương gan do thuốc

Sinh thiết gan có thể hữu ích để chuẩn đoán DILI do cung cấp các bằng chứng về tính nghiêm trọng của bệnh. Sinh thiết cũng nên xem xét khi xét nghiệm gan xấu đi mặc dù không tiếp tục dùng thuốc hoặc khi nghi ngờ viêm gan tự miễn.

Tùy vào từng thuốc, DILI có thể hiện diện với các kết quả mô học như sau:

• Hoại tử tế bào gan cấp (acetaminophen và isoniazid);


• Tắc mật (steroid đồng hóa và sulfonamides);


• Tổn thương ống dẫn mật kèm tắc mật (chlorpromazine);


• Hội chứng tiêu ống dẫn mật (amoxicillin/clavulanate);


• Gan nhiễm mỡ (tetracycline, amiodarone, và các tác nhân hóa trị liệu);


• Hội chứng Reye (aspirin);


• Ban xuất huyết (azathioprine);


• U hạt (sulfonamides);


• Xơ hóa (methotrexate và quá liều vitamin A);


• Bệnh kiểu viêm gan tự miễn (oxyphenisatin);


• Tổn thương mạch (bệnh bít tĩnh mạch do busulfan hay melphalan);


• U ác tính (steroid đồng hóa).

Điều trị tồn thương gan do thuốc

Nói chung, điều trị bệnh nhân nghi ngờ DILI đòi hỏi phải ngưng dùng thuốc và điều trị hỗ trợ.

Đối với bệnh nhân quá liều acetaminophen, dùng N-acetylcysteine (NAC) nên được cân nhắc. Phác đồ ACG không khuyến cáo dùng NAC cho trẻ em.

Xét nghiệm bất thường, bao gồm aminotransferase, AP, bilirubin, nên được lặp lại sau khi ngưng thuốc cho đến khi chúng bình thường.

DILI mạn có thể xảy ra và có thể đáp ứng với corticosteroid sau khi những nguyên nhân khác được loại trừ.

Một câu hỏi thường được hỏi là có hay không nguy cơ tổn thương gan do statin ở bệnh nhân xơ gan do những bệnh như gan nhiễm mỡ không do rượu. Nguy cơ độc gan không đáng kể do sử dụng statin ở bệnh nhân bệnh gan nặng được quan sát thấy.

Tiên lượng

Bệnh nhân tổn thương tế bào gan cấp do thuốc thường có tiên lượng xấu hơn người tắc mật do thuốc hoặc tổn thương hỗn hợp. Suy gan cấp liên quan đến thuốc thường do nguyên nhân thường gặp nhất là ghép gan cho suy gan cấp ở Hoa Kỳ.

Hyman Zimmerman đề nghị rằng bệnh nhân tồn thương tế bào gan cấp đồng thời vàng da có 10% khả năng sẽ suy gan và tử vong, thường được gọi là "Luật Hy" (Hy's Law). Những nghiên cứu khác cho thấy ALT huyết thanh > 3 lần bình thường cùng với bilirubin trên 2 lần so với bình thường có liên quan đến 10% các ca tử vong.

Trong các bệnh nhân suy gan cấp do thuốc, 10% sẽ cần ghép gan hoặc tử vong. Bệnh nhân tắc mật do thuốc cần nhiều tháng cho đến một năm hoặc hơn để kết quả xét nghiệm gan trở về bình thường.DILI mạn tương tự viêm gan tự miễn có thể xảy ra. Điều trị với corticosteroid nên được xem xét nếu kết quả lâm sàng ủng hộ chuẩn đoán và xét nghiệm gan không cải thiện khi dừng dùng thuốc.

Như một quy luật chung, tránh thử lại bệnh nhân một thuốc nghi ngờ gây ra DILI.

Kết luận

Chuẩn đoán DILI là một quá trình lớn nhằm sàng lọc các nguyên nhân khác gây ra bệnh gan, kết hợp với một tiền sử tỉ mỉ và tham khám để xác định thuốc gây ra bệnh.ACG đề nghị một phác đồ chỉ ra các xác định DILI được nghi ngờ như tổn thương tế bào gan, tổn thương tắc mật hay tổn thương hỗn hợp với các chuẩn đoán phân biệt và ý kiến lâm sàng để thiết lập chuẩn đoán cuối cùng.Cá nhân nghi ngờ tổn thương tế bào gan hay tổn thương hỗn hợp nên được đánh giá viêm gan siêu vi cấp do HBV và các virus không hướng gan khác (CMV, EB virus, herpes simplex) và do viêm gan tự miễn và các dạng khác của tổn thương gan cấp, như Hội chứng Budd-Chiari, bệnh Wilson. Nhớn rằng bệnh Wilson thường hiện diện như là tổn thương gan cấp trước tuổi 25 mặc dù nó có thể hiện diện muộn hơn. Lộ trình xét nghiệm HEV ở bệnh nhân nghi ngờ DILI hiện chưa được khuyên cáo.Bệnh nhân tổn thương gan tắc mật nên được đánh giá bằng siêu âm để loại trừ xơ gan do ứ mật nguyên phát và bệnh ống dẫn mật nếu cần đối với trường hợp nghi ngở sỏi, hẹp hay u.

Phác đồ cũng khuyên nên xem xét sinh thiết gan đối với bệnh nhân có khả năng bị viêm gan tự miễn hay các bất thường trong kết quả xét nghiệm gan không được lý giải hợp lý.

Bệnh nhân nghi ngờ DILI nên dùng sử dụng thuốc và NAC nên được sử dụng đối với người lớn bị suy gan cấp. Tái phơi nhiễm với thuốc nghi ngờ gây ra DILI không được ủng hộ.

GeekyMedicine dịch - Medscape